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文獻：Zhu, X., Tang, HD., Dong, WY. et al. Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states. Nat Neurosci (2021).

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.009

導讀作者：圖圖 | 封面：Ramona Ring

很長時間以來，我們局限地以為大多數遺傳神經類疾病中表現出來的行為異常，主要是某些基因的改變造成了大腦發育和功能的變化，所以現有的大部分治療手段都直接針對大腦本身。然而腸道微生物群（gut microbiome）也是宿主神經疾病中行為異常的幕后黑手。近年來，越來越多的研究指出腸道微生物可以通過腸-腦軸（gut-brain axis）調節改變宿主的行為，那么遺傳性神經疾病中，宿主有沒有可能與腸道微生物“暗度陳倉”，共同指揮著我們復雜的行為呢？

最近，來自美國貝勒醫學院的Mattioli團隊仔細剖析了腸道微生物與遺傳物質分別在動物行為中的貢獻。他們通過Cntnap2敲除小鼠模型揭示多動癥（hyperactivity）的表型由宿主本身的基因決定，而它們的社交行為（social-behavior）則是由腸道微生物所掌控。

- Buffington et al., Cell -

研究人員選擇所用的Cntnap2?/?小鼠模型，是常見的自閉癥動物模型。這些基因敲除的老鼠通常會表現出社交互動受損，過度活躍和癲癇發作等。首先，研究人員比較了Cntnap2?/?小鼠與野生型小鼠（WT; Cntnap2+/+）的社交行為（這些老鼠都產于獨立的純合子繁殖系，分別稱為KO-I和WT-I）發現，與WT-I不同的是，比起玩空瓶子，KO-I小鼠并沒有更喜歡與同類接觸，并且他們對新來的和熟悉的小伙伴一視同仁。這簡直就是“端水大師”。但不符合他們高冷人設的是他們具有多動癥。這些證據與之前的報道非常一致，說明Cntnap2?/?小鼠表現出受損的合群性和社交獵奇性，但擁有過度活躍的特性。

不僅如此，他們對小鼠的腸道微生物群也進行了核糖體RNA測序分析，但KO-I與WT-I小鼠的微生物群組成并不相同，無論是微生物的種類或豐度都存在顯著差異。有趣的是，如果繁殖體系不同，用雜合子（Cntnap2+/-小鼠）繁殖產生Cntnap2?/?小鼠和野生型小鼠（KO-L和WT-L，他們生活在一起），雖然生下的KO-L小鼠仍然有多動癥，但他們有著正常的社交行為和與WT-L相似的腸道微生物組成。難道微生物群可以直接調控宿主小鼠的某些特殊行為嗎？如果真是這樣的話，那么被安排生活在一起的野生和突變小鼠不就很有可能通過共享微生物群，從而隱藏了一些突變型本應擁有的特殊表型嗎？

基于之前的實驗結果，研究者們猜想，既然KO-I和 KO-L都表現出多動癥，那多動癥是否僅僅由基因型控制，而社交行為則是由腸道微生物決定的呢？

- Buffington et al., Cell -

為了進一步驗證他們的想法，他們采取了三種措施：1）讓KO-I和WT-I住在一起；2）將KO-L分離出來，不與WT-L一起生活；3）將WT-I、KO-I、WT-L和KO-L小鼠的菌群通過糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）到無菌（germ-free，GF）小鼠中。研究者們注意到，同居可以被動實現腸道微生物群互換，導致同居的KO-I和WT-I擁有相似的菌群。更重要的是，這種情況下KO-I小鼠雖然還是秉承一貫的活潑好動的特性，卻并沒有表現出社交障礙。更進一步，他們在斷奶期隔離了KO-L和WT-L，并讓他們單獨成長繁殖后代，分別為跨代野生型（WT-T）和跨代Cntnap2?/?（KO-T），KO-T小鼠的腸道群落發生了明顯的變化，除了多動特質，這些KO-T小鼠同時還表現出了一定程度的社交障礙。

在最后一個驗證策略中，相比普通GF小鼠受損的合群性和社交獵奇性，那些接受了WT或者KO-L小鼠菌落移植的GF小鼠則表現出近乎正常的社交行為，當然骨子里自帶的多動癥自然是無法通過菌落移植而轉移到GF老鼠身上的。至此，這些實驗結果足以證明Cntnap2–/–小鼠中的社交行為是由腸道菌群決定的。

- Buffington et al., Cell -

那是不是有選擇地改變腸道微生物群就可以改善某些行為缺陷呢？因為催產素（oxytocin）已經被證明可以有效逆轉Cntnap2–/–小鼠的社交缺陷，并且用L. reuteri進行微生物干預可以促進催產素在血液中的水平。研究者們好奇，可不可以用L. reuteri逆轉Cntnap2–/–小鼠的社交缺陷？實驗結果正如預期，L. reuteri治療可以改善KO-I小鼠的社交障礙，但對多動癥則沒有任何效果。最后，研究者們對這種現象的機制給出了一定的說明，他們通過實驗發現L. reuteri特異性促進了腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）的突出傳遞，增強了社會刺激的價值。而這一切，都是通過促進四氫生物蝶呤（BH4）代謝通路實現的。給小鼠直接口服BH4同樣可以挽救受損的VTA多巴胺神經元的突觸可塑性和受損的社交障礙。如果阻斷BH4合成路徑，則之前看到的L.reuteri的治療作用都煙消云散，這進一步證明了L. reuteri是通過促進BH4的合成來“救死扶傷”的。

總的來說，這篇研究深刻地剖析了遺傳物質和腸道微生物組在行為調節方面各自獨立的作用，極大的改變了我們固有的對神經疾病的思考和研究，并且為將來的神經疾病治療拓寬了道路。如果哪天身邊一直很高冷的男神突然對大家都熱情起來，噓，那很有可能就是被他的腸道微生物們慫恿的。

原標題：《《細胞》：改變腸道微生物，變成社交達人不是夢》